Glicose e Insulina
ENDOLAB Glicose e insulina
Modelo de Sturis e Tolic · alça fechada com atraso hepático
Cada cenário move os quatro parâmetros abaixo. Depois de escolher um, mexa nos controles para descobrir qual deles é responsável por qual parte do achado.
O teste padrão usa 75 g. A absorção intestinal é um submodelo, ajustado para reproduzir a forma da curva normal.
É nesta condição que as oscilações ultradianas aparecem. Use registro longo para vê-las.
Quanta glicose o músculo e o tecido adiposo captam para cada unidade de insulina. Reduzir é resistência insulínica.
Capacidade máxima de secreção. Acima de 100% é a compensação que mantém a glicemia normal por anos.
Quanto o fígado obedece à insulina e desliga a produção. Resistência hepática é independente da periférica.
É o que mais determina a glicemia de jejum. Por isso o jejum sobe antes de a curva pós-carga piorar muito.
Este é o parâmetro que gera a oscilação. Diminua muito e ela desaparece; aumente e o período estica.
Depuração plasmática. Reduzida na insuficiência renal e no fígado gorduroso.
Em “lento”, cada segundo de tela vale 30 minutos de modelo. Serve para ver a insulina subir depois da glicose e a glicose só cair depois da insulina.
Passe o cursor sobre o gráfico (ou toque, no celular) para ler glicose, insulina, produção hepática e captação no mesmo instante. As faixas coloridas marcam pré-diabetes e diabetes.
Roteiro de prática
A alça da glicose: por que ela oscila, e por que ela falha
Duração estimada: 50 a 60 minutos · Pré-requisitos: conceito de retroalimentação negativa e leitura de uma curva de sobrecarga oral de glicose
Antes de começar
Tudo o que o simulador faz cabe em uma frase de balanço:
variação da glicose = aporte + produção hepática − captação
A insulina não aparece nessa equação porque ela não consome glicose. Ela age nos dois últimos termos: aumenta a captação pelo músculo e pelo tecido adiposo, e desliga a produção do fígado. São dois efeitos separados, em dois órgãos diferentes, e um pode falhar sem o outro.
O que costuma confundir: quase todo mundo imagina a insulina agindo no instante em que sobe. Ela não age. O efeito sobre o fígado leva dezenas de minutos para se instalar, e é dessa demora que sai boa parte do comportamento que você vai observar. Guarde esta pergunta para o fim: um sistema que corrige com atraso pode ficar parado no alvo?
1 Existe um relógio no pâncreas?
Hipótese a testar
A insulina é secretada em pulsos porque existe um marca-passo no pâncreas. Se essa hipótese estiver certa, mudar a velocidade com que a insulina age no fígado não deve alterar o ritmo dos pulsos.
Procedimento
- Clique em Normal nos cenários.
- Em Prova, escolha Infusão contínua. A duração do registro muda sozinha para 900 minutos.
- Deixe a taxa de infusão em 216 mg/min e clique em Simular.
- Anote o período da oscilação, no último card, e estime a amplitude passando o cursor sobre um pico e sobre um vale vizinhos.
- Agora mexa apenas no atraso da ação hepática: 15, 36, 50 e 70 minutos. Simule uma vez para cada valor.
Tabela de registro
| Atraso (min) | Período (min) | Glicose no pico (mg/dL) | Glicose no vale (mg/dL) | Amplitude (mg/dL) |
|---|---|---|---|---|
| 15 | ||||
| 36 | ||||
| 50 | ||||
| 70 |
Para responder
- O período mudou quando você mexeu no atraso? Em que sentido?
- Com atraso de 15 minutos, o que aconteceu com a amplitude? Ainda dá para chamar aquilo de oscilação?
- Nenhuma linha do modelo manda a insulina pulsar. De onde saiu o ritmo, então?
- Um termostato que só liga o aquecedor meia hora depois de sentir frio consegue manter a sala numa temperatura fixa? Descreva o que ele faz.
- Se numa dosagem seriada de insulina de um paciente você encontrar valores muito diferentes com dez minutos de intervalo, isso é erro de laboratório?
2 Quem tem mais insulina: o doente ou o saudável?
Hipótese a testar
Quanto pior o diabetes tipo 2, mais alta a insulina, porque o corpo tenta compensar a glicemia elevada.
Procedimento
- Volte a Prova para Sobrecarga oral de glicose, 75 g.
- Rode os quatro cenários em ordem: Normal, Resistência compensada, Pré-diabetes, Diabetes tipo 2.
- Para cada um, anote os cinco números dos cards.
- Em Resistência compensada, olhe só a glicemia de jejum e responda: esse paciente seria detectado num exame de rotina?
Tabela de registro
| Cenário | Jejum | Insulina de jejum | HOMA-IR | Pico | 2 horas |
|---|---|---|---|---|---|
| Normal | |||||
| Resistência compensada | |||||
| Pré-diabetes | |||||
| Diabetes tipo 2 |
Para responder
- Em qual cenário a insulina de jejum foi mais alta? E em qual a glicemia foi mais alta? As duas respostas coincidem?
- A hipótese do início sobreviveu? Reescreva-a de modo que fique correta.
- O HOMA-IR usa glicose e insulina no mesmo cálculo. Explique por que ele sobe na resistência compensada, onde a glicemia ainda está normal.
- Se um serviço de saúde rastreia diabetes apenas com glicemia de jejum, qual dos quatro pacientes ele deixa passar? Quantos anos, na vida real, esse paciente pode ficar sem diagnóstico?
- Do ponto de vista do mecanismo, o que precisou acontecer para o paciente sair de “resistência compensada” e chegar a “diabetes tipo 2”? Não responda com um valor de glicemia.
3 De onde vem a glicose de quem está em jejum?
Hipótese a testar
A glicemia de jejum é alta porque o músculo não está captando glicose. Logo, melhorar a sensibilidade periférica deve corrigi-la.
Procedimento
- Comece em Normal.
- Reduza a sensibilidade periférica para 30% e simule. Anote a glicemia de jejum.
- Volte a sensibilidade para 100% e agora aumente a produção hepática basal para 160%. Simule e anote.
- Volte a produção para 100% e reduza a supressão hepática para 40%. Simule e anote.
- Em cada rodada, use o cursor sobre o painel de fluxos e leia a produção hepática no minuto zero, antes de a carga chegar.
Tabela de registro
| Alteração isolada | Glicemia de jejum | Produção hepática no minuto 0 | Glicemia 2 horas |
|---|---|---|---|
| Nenhuma (normal) | |||
| Sensibilidade periférica 30% | |||
| Produção hepática 160% | |||
| Supressão hepática 40% |
Para responder
- Qual das três alterações mudou mais a glicemia de jejum? E qual mudou mais a glicemia de 2 horas?
- Explique por que uma coisa pode piorar sem a outra.
- Em jejum não há aporte externo nenhum. Se a glicemia se mantém em 90 mg/dL, quem está colocando glicose no sangue?
- A metformina age principalmente reduzindo a produção hepática de glicose. Com base na sua tabela, em qual das duas medidas (jejum ou 2 horas) você espera ver o maior efeito dela?
- Resistência hepática e resistência periférica são controles separados neste simulador. Isso é uma simplificação do modelo ou corresponde a algo real? Justifique com o que você observou.
4 Por que o tipo 1 não responde ao mesmo tratamento do tipo 2
Hipótese a testar
Melhorar a sensibilidade à insulina ajuda qualquer diabético, porque em todo diabetes a glicose está sobrando no sangue.
Procedimento
- Escolha o cenário Diabetes tipo 1.
- Sem mexer em mais nada, leve a sensibilidade periférica de 100% para 200%. Simule e anote.
- Agora devolva a sensibilidade para 100% e aumente a célula beta de 2% para 30%. Simule e anote.
- Repita os dois passos partindo do cenário Diabetes tipo 2.
Tabela de registro
| Ponto de partida | Intervenção | Jejum antes | Jejum depois | 2 h depois |
|---|---|---|---|---|
| Tipo 1 | Sensibilidade 200% | |||
| Tipo 1 | Célula beta 30% | |||
| Tipo 2 | Sensibilidade 200% | |||
| Tipo 2 | Célula beta 30% |
Para responder
- No tipo 1, dobrar a sensibilidade resolveu? Por quê?
- Uma via de sinalização precisa de duas coisas para funcionar. Quais são, e qual delas falta no tipo 1?
- No tipo 2, as duas intervenções ajudaram? Alguma ajudou mais?
- Com base nisso, explique por que insulina exógena é obrigatória no tipo 1 e apenas às vezes necessária no tipo 2.
- Um medicamento que estimula a célula beta a secretar mais insulina funcionaria em qual dos dois? E o que acontece com ele quando a célula beta se esgota ao longo dos anos?
5 Quem chega primeiro: o pico da glicose ou o da insulina?
Pergunta central
Se a insulina é secretada em resposta à glicose, os dois picos deveriam coincidir. Coincidem?
Procedimento
- Cenário Normal, sobrecarga oral de 75 g.
- Em Varredura, escolha Lento e clique em Simular. Acompanhe os três painéis ao mesmo tempo.
- Use o botão Pausar no instante em que a glicose atinge o ponto mais alto. Leia os quatro valores na caixa do cursor.
- Continue a varredura e pause de novo no pico da insulina. Anote o tempo.
- Por fim, pause no momento em que a captação (linha verde) cruza a produção hepática (linha laranja).
Tabela de registro
| Evento | Tempo (min) | Glicose | Insulina | Produção | Captação |
|---|---|---|---|---|---|
| Pico da glicose | |||||
| Pico da insulina | |||||
| Captação cruza a produção | |||||
| Glicose volta ao basal |
Para responder
- Qual pico veio primeiro, e com quantos minutos de diferença?
- No instante do pico da glicose, a insulina já estava subindo ou já estava caindo? O que isso diz sobre quem estava no comando naquele momento?
- A glicose começa a cair exatamente quando a captação ultrapassa a produção. Explique essa frase usando a equação de balanço do início do roteiro.
- A insulina continua alta depois que a glicose já voltou ao normal. Por que ela não desliga junto? O que aconteceria se desligasse?
- Alguns pacientes apresentam hipoglicemia duas a três horas após a refeição. Com o que você acabou de observar, proponha um mecanismo.
Síntese
Escreva, com suas palavras e sem consultar o roteiro, o caminho de raciocínio que leva de “este paciente tem glicemia de jejum de 130 mg/dL” até “o mecanismo provável é este”. Seu texto precisa passar por três perguntas, nesta ordem:
- A insulina está alta, normal ou baixa?
- Se está alta, por que ela não está funcionando? Se está baixa, por que ela não está sendo produzida?
- O problema aparece mais no jejum ou depois da refeição, e o que cada uma dessas duas situações diz sobre qual órgão está falhando?
Guarde esse texto. Ele é o roteiro que você vai usar diante de um exame real, e vale mais do que a tabela de valores de corte, que você pode consultar a qualquer momento.
Para ir além
No experimento 1 você viu que um sistema com atraso não fica parado no alvo: ele oscila em torno dele. Agora pense no sentido contrário. A oscilação é apenas um defeito inevitável, ou ela serve para alguma coisa? Procure o que se sabe sobre a resposta do receptor de insulina à exposição pulsátil comparada à exposição contínua, e pergunte-se por que a infusão contínua de insulina em uma bomba não reproduz exatamente a fisiologia do pâncreas.
Modelo. Sturis J, Polonsky KS, Mosekilde E, Van Cauter E. Computer model for mechanisms underlying ultradian oscillations of insulin and glucose. Am J Physiol. 1991;260(5):E801-E809. Reformulado em Tolic IM, Mosekilde E, Sturis J. Modeling the insulin-glucose feedback system. J Theor Biol. 2000;207(3):361-375. Dois parâmetros foram recalibrados para que o estado de jejum caísse na faixa normal, porque os valores publicados foram ajustados para experimentos de infusão contínua. O período das oscilações não se alterou com esse ajuste. A absorção intestinal da sobrecarga oral é um submodelo acrescentado, e os cenários de doença são perturbações escolhidas para cair nas faixas diagnósticas, não um modelo de diabetes validado à parte.