Eixo Hipotálamo-Hipófise-Adrenal
ENDOLAB Eixo hipotálamo-hipófise-adrenal
Cortisol e ACTH · pulsos nascidos do atraso
O que chega do hipotálamo. Estímulo muito alto abole a pulsatilidade: a alça sai do regime oscilante.
Quanto a hipófise escuta o cortisol. Adenomas resistem parcialmente, e é isso que a dose alta de dexametasona testa.
Resposta da adrenal ao ACTH. Perto de zero é insuficiência primária.
Capacidade de secretar ACTH. Reduzir produz insuficiência secundária.
Produção adrenal que não obedece ao ACTH: adenoma. A alça reage suprimindo o ACTH.
Fonte de ACTH fora da hipófise, surda à realimentação: secreção ectópica.
Este é o parâmetro que cria os pulsos. Reduza muito e a pulsatilidade some.
Modulação imposta pelo relógio central. Em zero, restam só os pulsos.
A hipófise a sente como glicocorticoide, mas o exame de cortisol não a dosa. É esse descasamento que faz o teste funcionar.
As faixas escuras marcam a noite. Passe o cursor sobre o gráfico para ler cortisol e ACTH no mesmo instante, e repare que o ACTH sobe antes em cada pulso.
Este modelo é de pulsatilidade ultradiana (Walker, Terry e Lightman, 2010). Ele reproduz os pulsos, a perda de ritmo nas formas autônomas e a direção do ACTH em cada causa. Dois limites declarados: a variação entre manhã e madrugada aqui é de cerca de duas vezes, e no ser humano é de cerca de seis, porque o ritmo circadiano entra como modulação imposta e não como algo que o modelo deriva; e a separação entre dose baixa e dose alta de dexametasona não reproduz o comportamento clínico, de modo que a comparação útil aqui é entre cenários, e não contra o ponto de corte do exame real.
Roteiro de prática
O cortisol que você dosou não é o cortisol do paciente
Duração estimada: 45 a 55 minutos · Pré-requisitos: retroalimentação negativa e noção geral do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal
Antes de começar
A alça deste eixo tem três elementos e uma característica que muda tudo:
CRH → ACTH → (atraso) → cortisol → freia o ACTH
O cortisol não aparece no sangue no instante em que o ACTH sobe. A adrenal precisa sintetizar, e isso leva algo em torno de quinze minutos. Quando o cortisol finalmente chega e freia a hipófise, o ACTH já subiu demais. Quando o freio faz efeito, o cortisol já caiu demais.
O que costuma confundir: pensar que os pulsos de cortisol são erro de medida, ou que existe um marca-passo mandando pulsar. Não é nem uma coisa nem outra, e a consequência prática disso é o assunto do roteiro inteiro: se o hormônio pulsa, uma dosagem isolada não mede o estado do eixo, mede o instante em que a agulha entrou.
1 Quem está mandando o cortisol pulsar?
Hipótese a testar
Os pulsos de cortisol são impostos por um relógio no hipotálamo. Se for assim, mudar a velocidade com que a adrenal responde ao ACTH não deve alterar os pulsos.
Procedimento
- Cenário Normal, registro de 2 dias.
- Anote o número de pulsos em 24 horas e o valor do card Faixa na mesma hora, que mostra o menor e o maior cortisol observados dentro da mesma hora da manhã.
- Agora mexa apenas no atraso da resposta adrenal: 5, 10, 15, 25 e 35 minutos. Simule uma vez para cada valor.
- Em cada rodada, olhe também o desenho da curva de cortisol: ela ondula ou está lisa?
Tabela de registro
| Atraso (min) | Pulsos em 24 h | Menor valor na hora | Maior valor na hora | A curva ondula? |
|---|---|---|---|---|
| 5 | ||||
| 10 | ||||
| 15 | ||||
| 25 | ||||
| 35 |
Para responder
- Com atraso de 5 minutos, o que sobrou da pulsatilidade?
- Aumentar o atraso deixou os pulsos maiores ou menores? E o número deles em 24 horas?
- A hipótese do início sobreviveu? Reescreva-a de forma correta.
- Ainda no cenário Normal, aumente o estímulo de CRH até perto do máximo. O que acontece com os pulsos? Por que um estímulo grande demais pode abolir a oscilação, em vez de aumentá-la?
- Compare com o que você viu no simulador de glicose e insulina. Os dois sistemas oscilam pelo mesmo motivo? Escreva a regra geral em uma frase.
2 O mesmo paciente, a mesma hora, dois resultados diferentes
Pergunta central
Se dois laboratórios colhem sangue do mesmo paciente saudável às 8 da manhã, com dez minutos de diferença, os dois resultados vão ser parecidos?
Procedimento
- Cenário Normal, atraso de volta em 15 minutos.
- Coloque a varredura em Lento e simule. Pause em algum ponto perto das 8h da manhã do segundo dia e anote o cortisol na caixa do cursor.
- Continue e pause de novo cerca de vinte minutos depois. Anote.
- Repita mais duas vezes, em minutos diferentes da mesma manhã.
- Compare os quatro valores com o card Faixa na mesma hora.
Tabela de registro
| Coleta | Horário lido | Cortisol | Laudo que eu escreveria |
|---|---|---|---|
| 1 | |||
| 2 | |||
| 3 | |||
| 4 |
Para responder
- Qual foi a diferença entre o menor e o maior valor que você colheu? Em porcentagem do menor.
- Todos esses valores vieram do mesmo paciente, no mesmo estado. O que exatamente cada coleta mediu?
- Um resultado sozinho poderia levar a chamar esse paciente saudável de insuficiente adrenal? E de hipercortisolêmico? Justifique com os seus números.
- Sabendo disso, explique por que a investigação de excesso de cortisol usa cortisol salivar da meia-noite, cortisol urinário de 24 horas ou teste de supressão, e não uma dosagem isolada pela manhã.
- Agora rode o cenário Adenoma adrenal e olhe a mesma faixa. Ela continua larga? O que a perda dessa variação está dizendo sobre a origem daquele cortisol?
3 O ACTH diz onde está o defeito
Hipótese a testar
Como o ACTH manda na adrenal, cortisol baixo deve vir sempre acompanhado de ACTH baixo, e cortisol alto sempre de ACTH alto.
Procedimento
- Rode, um a um: Normal, Addison, Secundária, Adenoma adrenal, Origem hipofisária e ACTH ectópico.
- Para cada um, anote cortisol da manhã, ACTH e número de pulsos.
- Na última coluna, escreva em que ponto da cadeia está o problema: adrenal, hipófise, ou fora do eixo.
Tabela de registro
| Cenário | Cortisol 8h | ACTH | Pulsos | Onde está o defeito |
|---|---|---|---|---|
| Normal | ||||
| Addison | ||||
| Secundária | ||||
| Adenoma adrenal | ||||
| Origem hipofisária | ||||
| ACTH ectópico |
Para responder
- Em Addison e em Secundária o cortisol é igualmente baixo. O que separa os dois? Escreva a frase que você usaria diante desses dois laudos.
- No adenoma adrenal, por que o ACTH está baixo se o paciente tem cortisol demais? Quem baixou o ACTH?
- A hipótese do início sobreviveu? Em quais cenários ela falhou, e por quê?
- Nos cenários com fonte autônoma, os pulsos desapareceram. Nenhuma linha do modelo desliga a pulsatilidade. Por que ela some sozinha quando o hormônio vem de fora da alça?
- Em Addison o ACTH ficou muito alto. Sabendo que o ACTH vem da mesma molécula precursora que o hormônio estimulante de melanócitos, explique um sinal clínico clássico dessa doença que não aparece na forma secundária.
4 Um remédio que a hipófise sente e o exame não vê
Pergunta central
Por que dar um glicocorticoide a alguém ajuda a descobrir de onde vem o cortisol dele?
Procedimento
- Cenário Normal. Coloque a dexametasona em 1 mg às 23h e simule.
- Observe a curva laranja do terceiro painel e a curva do cortisol logo acima dela.
- Anote o card Supressão, que compara este paciente com ele mesmo sem o remédio.
- Repita, com a mesma dose de 1 mg, nos cenários Adenoma adrenal, Origem hipofisária e ACTH ectópico.
- Depois refaça os quatro com 8 mg.
Compare os cenários entre si. Este modelo reproduz a ordem das respostas, mas não os pontos de corte do exame real, então não use os números como critério diagnóstico.
Tabela de registro
| Cenário | Cortisol sem remédio | Supressão com 1 mg | Supressão com 8 mg | A fonte escuta a hipófise? |
|---|---|---|---|---|
| Normal | ||||
| Adenoma adrenal | ||||
| Origem hipofisária | ||||
| ACTH ectópico |
Para responder
- A dexametasona aparece na curva do cortisol? Deveria aparecer? O que ela é, do ponto de vista da hipófise, e o que ela é do ponto de vista do exame?
- No paciente normal, por que o cortisol cai se ninguém tirou nada dele?
- Qual dos cenários resistiu mais à supressão? Relacione isso com quem está produzindo o hormônio e com o fato de essa fonte estar ou não dentro da alça.
- Um paciente em uso crônico de prednisona por doença reumática faz uma dosagem de cortisol e o resultado vem baixíssimo. Ele tem insuficiência adrenal? Explique com o que você observou aqui.
- Esse mesmo paciente interrompe a prednisona de uma hora para outra e passa mal. Use a alça para explicar por que a retirada precisa ser gradual.
Síntese
Escreva, sem consultar o roteiro, o caminho de raciocínio que você seguiria diante de um paciente com suspeita de alteração do cortisol. O texto precisa responder três perguntas, nesta ordem:
- Esta dosagem isolada significa alguma coisa? Se não, o que eu peço no lugar dela?
- O cortisol está alto ou baixo, e o que o ACTH diz sobre onde está o defeito?
- A fonte do hormônio está dentro ou fora da alça de controle, e como eu testo isso?
A frase que deve emergir: o ACTH localiza o defeito, e a supressão revela se a fonte ainda obedece.
Para ir além
Neste simulador o pulso é tratado como consequência inevitável do atraso. Mas há uma pergunta em aberto que vale perseguir: a célula-alvo responde igual a uma exposição pulsátil e a uma exposição contínua com a mesma quantidade total de hormônio? Procure o que se sabe sobre a ocupação e a reciclagem do receptor de glicocorticoide sob pulsos, e pergunte-se se a reposição de hidrocortisona em dose fixa, duas ou três vezes ao dia, reproduz o que a adrenal fazia. Repare que essa é a mesma pergunta que ficou em aberto no simulador de glicose e insulina, sobre bomba de insulina contra pâncreas.
Modelo. Walker JJ, Terry JR, Lightman SL. Origin of ultradian pulsatility in the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Proc Biol Sci. 2010;277(1688):1627-1633. A estrutura de três estados (ACTH, cortisol e disponibilidade do receptor de glicocorticoide na hipófise) e o atraso na resposta adrenal foram mantidos como no artigo; as concentrações foram escaladas para unidades clínicas. Dois limites, declarados de propósito: a variação entre manhã e madrugada reproduzida aqui é de cerca de duas vezes, enquanto no ser humano é de cerca de seis, porque este é um modelo de pulsatilidade ultradiana e o ritmo circadiano entra como modulação imposta, e não como algo que o modelo deriva; e a separação entre dose baixa e dose alta de dexametasona não reproduz o comportamento clínico, de modo que o experimento 4 compara cenários entre si e não contra os pontos de corte do exame real. Sobre esses pontos de corte, veja Aron DC, Raff H, Findling JW. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82(6):1780-1785, que relata sensibilidade e especificidade bem abaixo do que a prática costuma supor.