Ciclo Menstrual
ENDOLAB Ciclo menstrual
A alça que inverte de sinal no meio do caminho
O estradiol age sobre o GnRH em dois sentidos opostos. Estes dois controles são os dois braços, e a passagem de um para o outro é o que dispara a ovulação.
O freio que atua quando o estradiol está baixo. Em zero, volta-se ao modelo publicado, que só tem o braço estimulador.
Concentração de estradiol a partir da qual o estímulo supera o freio. Subir este limiar exige um folículo maior para ovular.
Velocidade com que o folículo dominante cresce sob estímulo do FSH.
Valores altos significam que é preciso mais FSH para o mesmo crescimento: resistência folicular.
Eficiência com que o pico de LH rompe o folículo e forma o corpo lúteo.
Velocidade com que o corpo lúteo se desfaz. Mais rápido é fase lútea curta, com progesterona insuficiente.
Atividade da aromatase, que converte androgênio em estradiol. Reduzir é o efeito de inibidores de aromatase.
Quanto estradiol cada unidade de folículo produz. Cai com o esgotamento da reserva ovariana.
As linhas verticais marcam as ovulações. O quadro pequeno mostra o efeito do estradiol sobre o GnRH em função da própria concentração de estradiol. A curva parte de um patamar, que é o freio, passa por um mínimo raso e depois sobe rápido, que é o estímulo. O ponto vermelho é onde a paciente está naquele dia: vê-lo subir a rampa da direita é ver a alça inverter de sinal. Com o braço negativo no valor padrão de 12% o mínimo é discreto; aumente esse controle para 30% ou mais e o vale aparece com clareza.
Modelo de Chen e Ward (Math Med Biol. 2013), com os parâmetros publicados. Uma modificação foi acrescentada e está declarada: no modelo original o estradiol apenas estimula o GnRH, e com só esse braço a falência ovariana sai com gonadotrofina baixa, ao contrário do que acontece. O braço negativo do estradiol foi incluído como controle próprio, e pô-lo em zero devolve o modelo original. Dois limites conhecidos: a amplitude do FSH aqui excede a faixa clínica, algo que os próprios autores registram em relação aos dados de origem, e a elevação da gonadotrofina na falência ovariana é menor que a real.
Roteiro de prática
O hormônio que freia e depois estimula
Duração estimada: 55 a 65 minutos · Pré-requisitos: retroalimentação negativa e noção geral das fases do ciclo menstrual
Antes de começar
Nos outros cinco eixos deste laboratório, negativo é negativo o tempo todo: o hormônio final sempre freia quem o mandou produzir. Aqui não. O efeito do estradiol sobre o hipotálamo é a soma de dois termos com sinais opostos:
efeito sobre o GnRH = freio (domina em estradiol baixo) + estímulo (domina em estradiol alto)
Durante quase todo o ciclo o primeiro termo manda, e o estradiol se comporta como qualquer hormônio de alça negativa. No meio do ciclo, quando o folículo dominante já está grande e o estradiol ultrapassa um limiar, o segundo termo passa a mandar. O mesmo hormônio, na mesma pessoa, inverte de sinal.
O que costuma confundir: tentar decorar em que dia cada hormônio sobe. Não é preciso. Se você entender que a inversão acontece quando o estradiol passa de um limiar, a ordem dos eventos deixa de ser lista e vira consequência. O quadro pequeno no canto do gráfico desenha exatamente essa curva: acompanhe o ponto vermelho atravessando o vale.
1 Ver a alça inverter de sinal
Hipótese a testar
O pico de LH acontece porque a hipófise recebe uma ordem nova, vinda de fora da alça, num dia determinado do ciclo.
Procedimento
- Cenário Ciclo normal. Coloque a varredura em Lento e clique em Simular.
- Acompanhe ao mesmo tempo a curva do estradiol e o ponto vermelho no quadro pequeno.
- Antes de tudo, suba o braço negativo para 30%: o vale da curva fica visível. Pause no dia em que o ponto vermelho está nesse fundo e anote o estradiol.
- Continue e pause no dia do pico de LH. Anote o estradiol e onde está o ponto vermelho.
- Pause também dois dias depois do pico de LH e anote a progesterona.
Tabela de registro
| Momento | Dia | Estradiol | LH | Progesterona | O estradiol está freando ou estimulando? |
|---|---|---|---|---|---|
| Fundo do vale (braço a 30%) | |||||
| Subindo, antes do pico | |||||
| Pico de LH | |||||
| Dois dias depois |
Para responder
- Alguma coisa de fora da alça mandou a hipófise disparar, ou o gatilho veio do próprio estradiol? A hipótese do início sobreviveu?
- Que valor de estradiol o ponto vermelho tinha quando começou a subir de novo no quadro pequeno? Compare com o limiar de 185 pg/mL do controle.
- Por que o estradiol precisa ficar alto por vários dias, e não apenas atingir um valor num instante? Olhe a forma da curva e o tamanho do folículo.
- Depois do pico, a progesterona sobe e o LH volta ao basal imediatamente. Que termo do modelo é responsável por esse desligamento?
- Escreva em uma frase por que a ovulação acontece “no meio” do ciclo sem que exista nenhum calendário no corpo.
2 Desligar o freio e ver o que se perde
Pergunta central
Se o que produz a ovulação é o braço estimulador, o braço que freia é dispensável?
Procedimento
- Cenário Ciclo normal. Anote duração do ciclo, FSH e estradiol basal.
- Leve o braço negativo a zero e simule. Anote os mesmos valores. O ciclo continua?
- Agora rode o cenário Falência ovariana, que reduz muito a produção de estradiol, primeiro com o braço negativo em 12% e depois em zero.
- Compare o FSH das duas versões.
Tabela de registro
| Situação | Braço negativo | Ciclo | FSH | Estradiol |
|---|---|---|---|---|
| Normal | 12% | |||
| Normal | 0% | |||
| Falência ovariana | 12% | |||
| Falência ovariana | 0% |
Para responder
- Sem o braço negativo, o ciclo normal continuou funcionando? Então para que serve esse braço?
- Na falência ovariana, o que aconteceu com o FSH em cada versão? Qual das duas corresponde ao que se mede numa paciente na menopausa?
- Complete: numa paciente com estradiol baixo, o FSH alto é evidência de que o defeito está no …, porque a hipófise só sobe assim quando …
- Este simulador informa que a versão com o braço negativo é uma modificação do modelo publicado. Por que os autores originais podiam prescindir dele, e nós não?
- Que outro exame do próprio laboratório usa a mesma lógica de “hormônio periférico baixo com hormônio hipofisário alto localiza o defeito”? Cite dois.
3 Estrogênio o tempo todo, progesterona nunca
Hipótese a testar
Quem não ovula tem estrogênio baixo, e por isso não menstrua.
Procedimento
- Rode Anovulação crônica e anote a faixa do estradiol e o pico de progesterona.
- Rode Resistência ao FSH e anote os mesmos.
- Compare os dois com o Ciclo normal, prestando atenção em quanto tempo o estradiol passa acima de 100 pg/mL em cada caso.
- Nos dois cenários anovulatórios, olhe o painel do folículo: ele cresce e some, ou fica parado?
Tabela de registro
| Cenário | Ovulações | Estradiol mínimo | Estradiol máximo | Progesterona máxima | O endométrio recebe progesterona? |
|---|---|---|---|---|---|
| Ciclo normal | |||||
| Anovulação crônica | |||||
| Resistência ao FSH |
Para responder
- Na anovulação crônica, o estradiol estava baixo? A hipótese do início sobreviveu?
- Nos dois cenários a paciente não ovula, mas os estradióis são muito diferentes. Escreva a frase que separa as duas anovulações.
- No cenário de estradiol sustentado, o endométrio recebe estímulo proliferativo continuamente e nunca recebe o freio da progesterona. Que consequências clínicas você esperaria a curto prazo e a longo prazo?
- Se o tratamento fosse dar progesterona por alguns dias e depois retirar, o que aconteceria com o endométrio? Por que isso se chama sangramento de privação?
- Nas duas anovulações, qual delas responderia a um medicamento que aumenta o FSH? Justifique pelo mecanismo, e não pelo nome da doença.
4 Qual metade do ciclo muda de tamanho?
Pergunta central
Ciclos de 24 e de 34 dias podem ser os dois normais. O que varia entre eles?
Procedimento
- No Ciclo normal, meça no gráfico a distância entre o começo da subida do estradiol e o pico de LH, e depois entre o pico de LH e o fim da progesterona.
- Reduza o crescimento folicular para 75% e refaça as duas medidas.
- Devolva a 100% e rode Fase lútea curta, que acelera a regressão do corpo lúteo. Refaça as medidas.
- Anote também a progesterona máxima em cada caso.
Tabela de registro
| Situação | Ciclo total | Antes do pico de LH | Depois do pico de LH | Progesterona máxima |
|---|---|---|---|---|
| Normal | ||||
| Crescimento folicular 75% | ||||
| Fase lútea curta |
Para responder
- Ao mudar o crescimento folicular, qual das duas metades mudou de tamanho? E ao mudar a regressão do corpo lúteo?
- A segunda metade do ciclo é notoriamente mais constante que a primeira, em torno de quatorze dias. O que no modelo explica essa constância?
- Uma paciente relata ciclos de 24 dias. Só com essa informação, você consegue dizer qual fase está encurtada? O que você pediria para descobrir?
- Na fase lútea curta, a progesterona máxima foi suficiente? Por que isso importa para quem está tentando engravidar?
- Dosar progesterona sete dias antes da menstruação esperada é um exame clássico. Com base no que você mediu, explique por que esse é o momento escolhido.
5 Quão frágil é essa alça?
Hipótese a testar
Um sistema com retroalimentação é robusto: pequenas perturbações são corrigidas, e só alterações grandes causam falha.
Procedimento
- A partir do Ciclo normal, reduza a síntese de estradiol em passos: 95%, 90%, 85%, 75% e 65%. Simule cada um com registro de 120 dias.
- Anote em qual passo o ciclo deixa de existir.
- Repita o exercício com o crescimento folicular, reduzindo de 100% até 55%.
- Em cada caso, anote se o estradiol ficou alto ou baixo depois que o ciclo parou.
Tabela de registro
| Parâmetro reduzido | Valor | Ovulações em 120 dias | Estradiol resultante |
|---|---|---|---|
| Síntese de estradiol | 95% | ||
| Síntese de estradiol | 85% | ||
| Síntese de estradiol | 65% | ||
| Crescimento folicular | 85% | ||
| Crescimento folicular | 70% | ||
| Crescimento folicular | 55% |
Para responder
- Que tamanho de perturbação bastou para abolir a ovulação? A hipótese do início sobreviveu?
- Compare com o simulador do eixo tireoidiano, onde metade da glândula pode ser perdida sem que o T4 saia da faixa. Por que este sistema é tão mais frágil?
- A resposta está na forma da alça: qual característica do braço estimulador faz com que ele funcione como um interruptor, e não como um regulador suave?
- Uma corredora de longa distância, uma pessoa em restrição alimentar severa e uma paciente sob estresse prolongado podem parar de ovular. Com o que você viu, isso exige uma doença da hipófise ou do ovário?
- Do ponto de vista evolutivo, faz sentido que a ovulação seja fácil de desligar? Argumente nos dois sentidos.
Síntese
Escreva, sem consultar o roteiro, a explicação de por que existe um pico de LH no meio do ciclo. O texto precisa passar por quatro afirmações, nesta ordem, e nenhuma delas pode ser um dia do calendário:
- O que o FSH faz na primeira metade e por que ele cai depois.
- Por que o estradiol sobe cada vez mais rápido conforme o folículo cresce.
- O que muda no efeito do estradiol quando ele passa de um certo valor.
- Por que, depois da ovulação, o sistema volta ao regime negativo.
Se o seu texto precisar dizer “no dia 14”, ele ainda não está pronto.
Para ir além
Neste simulador o contraceptivo hormonal não aparece, mas você já tem tudo para prever o que ele faz. Um comprimido combinado mantém estrogênio e progesterona em nível constante, moderado, todos os dias. Pense no quadro pequeno: onde ficaria o ponto vermelho, parado, num nível intermediário? Ele conseguiria alguma vez chegar à região onde o estímulo supera o freio? E o que a presença constante de progesterona faz com o GnRH, segundo a equação do modelo? Depois procure como a literatura descreve o mecanismo principal do contraceptivo combinado e compare com a sua previsão.
Modelo. Chen CY, Ward JP. A mathematical model for the human menstrual cycle. Math Med Biol. 2013;31(1):65-86, com os parâmetros na forma tabulada por Bois FY e colaboradores. A linhagem desses modelos começa em Schlosser e Selgrade (1999) e Harris-Clark, Schlosser e Selgrade (Bull Math Biol. 2003;65:157-173), e foi ajustada contra os dados clínicos de McLachlan e colaboradores (1990) e Welt e colaboradores (J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:105-111). Uma modificação foi acrescentada e está declarada no simulador: o braço negativo do estradiol sobre o GnRH, ausente no modelo original, sem o qual a falência ovariana sai com gonadotrofina baixa. Para preservar a duração do ciclo com esse braço ligado, a taxa de crescimento folicular foi reduzida de 2,1 para 1,68 por dia. Pondo o braço negativo em zero e o crescimento em 2,1, retorna-se exatamente ao modelo publicado. Dois limites conhecidos: a amplitude do FSH excede a faixa clínica, o que os próprios autores registram em relação aos dados de origem, e a elevação da gonadotrofina na falência ovariana é menor que a real.